Como si se tratara de la caja negra de un avión que registra los datos de un vuelo, investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres han descifrado la trayectoria evolutiva del cáncer. Se trata de un hallazgo sin precedentes que abre la puerta a predecir cómo evolucionará un tumor.
La evolución de un tumor depende del epigenoma, que es la colección de todas las marcas epigenéticas en el ADN de una sola célula; concretamente, de la metilación fluctuante. El estudio llega tras el hallazgo de una firma propia de metilación realizada por la célula primigenia, es decir, la que dio origen al tumor. A partir de esta célula se podría conocer la progresión de la enfermedad.
Los resultados del estudio han sido publicados en la revista Nature y muestran el potencial de EVOFLUx, un algoritmo entrenado con casi 2.000 de pacientes con distintos tipos de leucemias y linfomas. Esta herramienta aprovecha las fluctuaciones naturales en la metilación de ciertos sitios del ADN —conocidos como fCpGs— para reconstruir la trayectoria evolutiva de un tumor a partir de una simple muestra clínica.
Los investigadores identificaron casi un millón de zonas fCpG que funcionan como un “código de barras evolutivo”, ya que su patrón de metilación cambia de manera aleatoria a lo largo de los años y permite rastrear el linaje celular. “Estos fCpGs actúan como marcadores neutrales de linaje, registrando la arquitectura clonal y la historia proliferativa de las células tumorales”, señala el artículo.
La célula que dio origen al tumor
El método EVOFLUx utiliza modelos matemáticos para inferir, a partir de la distribución de metilación en estos fCpGs, parámetros clave de la evolución tumoral: la tasa de crecimiento, la edad del tumor (es decir, cuándo surgió la célula originaria del cáncer) y la diversidad clonal. El análisis reveló que los tumores más agresivos, como ciertas leucemias agudas infantiles, presentan tasas de crecimiento mucho más altas y menor diversidad clonal que los cánceres crónicos de adultos. Por ejemplo, en leucemias linfoblásticas agudas con reordenamientos MLL, la tasa de crecimiento fue 44,3 veces por año, frente a 11,7 en otros subtipos.
En el caso de la leucemia linfocítica crónica (CLL), el estudio mostró que la historia evolutiva del tumor predice de forma independiente el tiempo hasta el primer tratamiento y la supervivencia global, incluso al considerar otros factores pronósticos clásicos como la edad, el estado mutacional de IGHV o la presencia de mutaciones en TP53. “Las historias evolutivas son factores pronósticos independientes en dos series de leucemia linfocítica crónica”, destaca el equipo. Así, los pacientes con tumores de crecimiento más rápido tuvieron un riesgo casi cuatro veces mayor de requerir tratamiento precoz.
La investigación también documentó que la mayoría de los cánceres linfoides evolucionan de manera “efectivamente neutra”, es decir, sin que surjan subclones con ventajas selectivas claras durante la mayor parte de su historia. Solo en una minoría de casos se detectaron subclones o tumores independientes coexistentes, lo que tiene implicaciones para la comprensión de la resistencia a tratamientos y la recaída.
